Introducción

Los Linfomas indolentes constituyen un reto terapéutico para el oncólogo clínico aún hoy, en 1998, a dos años del nuevo milenio. Estos Linfomas siguen un curso de remisiones y recaídas consecutivas sin haber encontrado una terapia curativa hasta el momento. La decisión sobre cuándo tratar, cómo tratar, así como las estrategias a utilizar en las terapias investigacionales, constituyen premisas de las controversias terapéuticas que estas histologías generan. Típicamente estos Linfomas se caracterizan por una historia natural prolongada que aunque por lo general no compromete la vida inicialmente, será finalmente fatal en el término de 10 a 12 años [1].

El Grupo Internacional de estudios de los linfomas ("International Lymphoma Study Group"), reunidos en Berlín en 1993, propone una nueva clasificación de los Linfomas: La R.E.A.L.T (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms) [2]. Basados fundamentalmente en hallazgos morfológicos, clínicos así como técnicas de inmunofenotipo, citogenética y biología molecular, esta clasificación nos ha permitido cambiar nuestro concepto inicial sobre los Linfomas no Hodking, cuando entendimos que no se trata de una única enfermedad con un amplio espectro de morfología y comportamientos clínicos diferentes, sino por el contrario se trata de muchas y muy diversas entidades clínicas a menudo no relacionadas unas con otras [3]. En consecuencia, en la actualidad, aunque arraigado en nuestra práctica clínica por el uso diario, no resulta útil clasificar estas entidades clínicas en las antiguas categorías de Linfomas de bajo, mediano y alto grado de malignidad, siendo sustituidos hoy día por grupos clínicos más amplios pero con entidades clínicas definidas, con historia natural y respuestas terapéuticas propias, variables; son ellos: Linfomas indolentes, (sobrevida sin tratamiento medida en años), agresivos (sobrevida sin tratamiento medida en meses), y altamente agresivos (sobrevida sin tratamiento medida en semanas).

Para las consideraciones terapéuticas subsiguientes, debemos tener claro que los Linformas Indolentes, mal llamados foliculares, incluyen una variedad de entidades clínicas definidas subclasificadas como: leucemias/Linfomas indolentes diseminados, indolentes extranodales e indolentes nodales, y aunque las consideraciones terapéuticas son globales, las tendencias terapéuticas son cada vez más individualizadas de acuerdo a entidades clínicas particulares.

Tratamiento Estándar

Monoterapia vs. Poliquimioterapia:

Estudios fase III conducidos entre 1970 y 80 demostraron que aunque el porcentaje de RC y sobrevida libre de progresión era mayor con la combinación de ciclofosfamida, vincristina y prednisona (COP o CVP) que con agentes alquilantes como monoterapia, no existía ninguna ventaja terapéutica de uno respecto al otro en términos de sobrevida global [4]. Posteriormente se iniciaron estudios utilizando las combinaciones con adriamicina (CHOP), no mostrando tasas de remisiones completas significativamente mayores, tanto en estudios no controlados como en estudios randomizados (56% vs 78%) [5], y el análisis retrospectivo de largas series de pacientes así tratados, no ha demostrado que esta combinación administrada como tratamiento de primera línea, resultase mejor que las otras combinaciones [6]. Aunque no está probado, es considerado por algunos autores que pacientes con presentaciones clínicas particulares podrían beneficiarse de estos tratamientos más intensos [7].

Nuevas Drogas

Análogos de Purina:

Los análogos de purina, fludarabina (resistente a AD, claribidine (2'-clorodeoxyadenosina, 2-CdA) y la pentostatina (2'-Deoxycoformicina, DCF) han modificado la filosofía de tratamiento de las neoplasias linfoides. La estrategia terapéutica de "watch and wait", o la monoterapia con agentes alquilantes intermitentes, justificada en el paciente anciano con una enfermedad cuya sobrevida media global es de 10 años, sería inaceptable hoy día como enfoque terapéutico inicial en el paciente más joven (60 años o menos). La fludarabina en la LLC fue establecida inicialmente en el estudio fase I/II reportado por Grever y colaboradores en 1986 (Southwest Oncology Group). La experiencia clínica más larga fue desarrollada en el M.D. Anderson Cancer Center por el Dr. Keating., obteniendo un 58% de respuesta total (RT) y un 39% RC. En 78 pacientes con diagnóstico de LLC refractarios o en progresión. Cuando se utiliza en combinación con otras drogas como ciclofosfamida o mitoxantrona, y en pacientes con diagnóstico de novo, el porcentaje de RT asciende al 79%. La adición de la prednisona no demostró ventaja alguna [8].

Esta droga también ha demostrado tener gran efectividad en los Linfomas no Hodgkin de bajo grado, al inducir respuestas de hasta 50% en los pacientes en recaídas o refractarios, consiguiendo RC en el 15% de los mismos, y con duración entre 12 y 16 meses [9]. Las RC ascienden al 40% en los pacientes no tratados, con una tasa de RT del 70%, e intervalo libre de progresión (ILP), mayor de 16 m. Aunque estudios randomizados comparando fludarabina con esquemas basados en agentes alquilantes no han sido completados, la fludarabina definitivamente, ofrece una terapia alternativa inicial, muy efectiva, en los pacientes con Linfomas indolentes. La gran heterogeneidad del grupo de los Linfomas foliculares, donde se incluían como una misma histología diversas entidades clínicas hoy perfectamente diferenciables, hace difícil la comparación con controles históricos.

Se sabe que la 2-CdA y DCF tienen una similar efectividad en el tratamiento de la Tricoleucemia y macroglobulinemia de Wladenston. Estudios nuevamente conducidos en el M.D. Anderson Cáncer Center han demostrado que 2 ciclos de 2-CdA son suficientes para obtener remisión en los pacientes resistentes a agentes alquilantes de primera línea. En pacientes tratados en 2° línea la RT es del 50%, y en los tratados de novo se obtiene hasta un 80% de RT con una duración significativamente mayor [10]. Pocos estudios han sido conducidos con estas drogas en los LNH, pero la 2-CdA parece ser menos efectiva que las anteriores. Las tasas de RT estuvieron alrededor de 30% con RC del 20%, sin embargo las recaídas fueron precoces[1]

La toxicidad de estas drogas incluyen la mielosupresión, inmunosupresión profunda, neurotoxicidad y fenómenos autoinmunes.

Otras Drogas

Otras drogas análogas de nucleósidos como la gencitabina por ejemplo, así como nuevas drogas como los inhibidores de topoisomerasas y el grupo de los taxanos (taxol/taxotere), en estudios preliminares han demostrado poca actividad en los LNH indolentes o agresivos.

Terapia Biológica.

Inmunoterapia inespecífica. Interferón:

La inclusión del interferón como tratamiento en los LNH indolentes de novo ha sido a través de bajo dos esquemas terapéuticos diferentes: a) La aplicación simultánea con quimioterapia citoreductora. B) la aplicación como terapia de mantenimiento que continúa una quimioterapia exitosa inicial.

Existen 5 estudios randomizados incluyendo más de 1000 pacientes en el término de 10 años, que han sido llevados a cabo para evaluar el impacto de esta citoquina en los porcentajes y duración de la remisión en los LNH de novo (ECOG, M.D. Anderson, Groupe D'Estudes des Lymphomas Folliculaires, SOG, NCI). Tres de ellos no demostraron efecto beneficioso alguno. Por el contrario, mejoras significativas tanto en las tasas de remisión y sobrevida libre de enfermedad fueron demostradas cuando el interferón se combinó con poliquimioterapia en regímenes conteniendo antraciclinas. Sólo el estudio francés demostró mejoras en la sobrevida global cuando se utilizó tanto en la terapia de inducción, como en mantenimiento a dosis de 3 millones de unidades tres veces por semana por el término de un año [11]. Aparentemente la sobrevida libre de enfermedad y global fue mejor sólo en los pacientes que entraron en RC. Un estudio más reciente del grupo alemán para el estudio de los Linfomas de bajo grado (German Low Grade Lymphoma Study Group) [12], ha surgido con resultados prometedores, cuando revela que el interferón a dosis de 5 millones de unidades tres veces por semana sin restricción de tiempo en la terapia de mantenimiento después de la quimioterapia, prolonga significativamente el ILE (30 vs. 19 meses, p=0.0033), con 45% de los pacientes en RC comparados con 26% del grupo control.

Inmunoterapia específica. Anticuerpos Monoclonales

Los anticuerpos monoclonales han sido ampliamente utilizados como herramienta diagnóstica en los LNH; su desarrollo como arma terapéutica ha ido progresando más lentamente. Los problemas para su utilización más amplia han estado asociados con: modulación (pérdida) del complejo antígeno-anticuerpo de la superficie celular, enmascaramiento antigénico, surgimiento de tumores antígeno-negativos después de la utilización de anticuerpos anti-idiotipos, reacciones alérgicas y desarrollo de anticuerpos bloqueantes antiratón. Nuevas tecnologías han permitido la aparición de anticuerpos "humanizados", radioinmunoconjugados e inmunotoxinas. Los LNH constituyen excelentes blancos para la inmunoterapia debido a su accesibilidad vascular y a la expresión de antígenos asociados a tumor con poca reactividad cruzada con tejidos normales. El anticuerpo CAMPATH-1H, un anticuerpo pan-B, probó ser muy tóxico en las dosis requeridas para lograr regresión clínica en los Linfomas. Modificaciones del mismo están siendo evaluadas actualmente con mucho más éxito. Más recientemente, un anticuerpo humanizado, el anti CD20 (Ritusimab), se ha utilizado en el tratamiento de los LNH foliculares refractarios o en recaída. Un estudio multicéntrico fase III llevado a cabo en 151 pacientes con diagnóstico de LNH foliculares refractarios o en recaída, utilizando al Rituximab como agente único, rescató aproximadamente el 50% de los pacientes con progresión, obteniendo una tasa global de respuesta del 50% (10% RC, 40% RP), y una duración media de 18 meses. Además de su papel como terapia de rescate aún en Linfomas refractarios, el anti CD20 81DEC-C2B8, demostró eliminar células bcl-2 t(14,18) positivas tanto de sangre periférica como de la médula ósea en el 70% y 50% de los casos respectivamente, cuando se sometieron a valoración por técnicas de PCR. Esto le imprime un papel como agente útil en el procedimiento de limpieza p "purging" de la M.O. de los pacientes en preparación para transplante autólogo [13].

Más recientemente, un estudio combinando CHOP más Rituximab en 35 pacientes con diagnóstico de Linfomas foliculares de novo (6 dosis cada uno), ha sido completado, demostrando una tasa de respuesta del 100% (63% RC, 37% RP), con una media de duración de 20 meses hasta el momento.

Otros anticuerpos monoclonales marcados con yodo han sido previamente estudiados a dosis no mieloablativas como tratamiento de rescate en pacientes refractarios. En un estudio fase I no mieloablativo, se escalaron dosis terapéuticas entre 34 y 161 mCi de I-B1, obteniéndose remisiones objetivas en el 75% a 80% de los pacientes con tasas de RC de 38%. Las respuestas fueron más drásticas en el grupo de pacientes con Linfomas de bajo grado, donde se observó una respuesta global de 80% y completa en el 50% de los casos. La mielosupresión fue la toxicidad limitante, con un máximo de irradiación total corporal tolerada de 75 cGy. La toxicidad no hematológica es leve, consistente en fiebre, escalofríos, fatiga, náusea e hipotensión.

Dosis mieloablativas de anticuerpos marcados con yodo 131 y rescate con transplante autólogo periférico (SPCT), ofrecen respuestas en más del 85% de los casos con 79% de RC y duración media de 3 años. Basado en resultados alentadores sobre terapia monoclonal específica con anticuerpos marcados en estudios fase I/II, se inician estudios multicéntricos fase III con otros anticuerpos marcados, 90Y, 131L. Finalmente, las inmunotoxinas son compuestos conjugados de anticuerpos monoclonales-toxinas, que deben ser internalizados por las células linfomatosas para ejercer su efecto antitumoral. Aunque se ha propuesto que este tipo de conjugados podría ser más eficientes en erradicar enfermedad residual mínima, esto no ha sido confirmado. En la actualidad, su toxicidad asociada es su mayor limitante [14].

En resumen, basado en los resultados hasta ahora expuestos, la Inmunoterapia se abre paso y toma lugar firme dentro del arsenal terapéutico contra los Linfomas. La terapia combinada, (quimmioterapia + anticuerpos monoclonales), sinérgicamente aumenta su potencial antitumoral con mínima toxicidad. Los anticuerpos marcados podrían eventualmente reemplazar la asociación con mayor reversión molecular, aunque sin implicaciones clínicas definitivas, podría constituir tratamiento clave concomitante en los Linfomas quimiosensibles tratados con transplante autólogo o alogénico.

Transplante de Médula Ósea o de Células Periféricas.

Un grupo importante de pacientes con Linfomas indolentes con estadio III y IV pueden obtener remisiones completas con las terapias convencionales, estas son de corta duración, con una media de 1,5 a 2 años. La búsqueda de terapias curativas para los pacientes más jóvenes que no se conforman con 10 a 12 años más de sobrevida justificó tomar esta terapéutica como alternativa. El transplante alogénico, aunque aparentemente menos factible por la edad de los pacientes, también ha sido motivo de exploración en esta área. Estudios no randomizados sugieren que el transplante alogénico podría ser superior al autólogo debido a que disminuye la tasa de recaídas. La menor tasa de recaída precoz ha sido atribuida a la ausencia de contaminación del producto del transplante con células tumorales y a un efecto inmunomodulador "donante-tumor" mediado por las células T del donante. Sin embargo, estos datos deben ser sopesados con el hecho de que la mortalidad conocida del transplante alogénico se sitúa alrededor del 40% en los primeros 12 meses, mientras que es de 1 al 20% en el transplante autólogo, además de la posibilidad de enfermedad de rechazo presente en el primero y ausente en este último. El debate sobre la purga de la M.O. continúa, de manera que su papel actual no es del todo claro [1]. Los estudios se iniciaron en pacientes en segunda o tercera recaída, y las tasas de remisiones completas se sitúa entre un 40 y 75%. Los estudios publicados revelan tasas de sobrevida libre de enfermedad de 40 a 55% y sobrevida global entre el 50 y 75% a los 3 a 4 años post-transplante [15]. Más recientemente las estrategias terapéuticas se han orientado a la implementación de altas dosis de Qt y transplante como terapia inicial de pacientes con LNH de mal pronóstico [16]. Aunque todavía no concluyentes por ser relativamente recientes, las publicaciones en este sentido de S. Horning, Freedman y Gribben, incluyendo fundamentalmente linfomas foliculares, son importantes. Este último ha utilizado las técnicas de biología molecular para determinar enfermedad residual mínima (MRD), observando que la reversión molecular tiene impacto significativo sobre la sobrevida global, hecho este que debería ser el objetivo primario del tratamiento, ya que con ello estaríamos consiguiendo curabilidad en una entidad básicamente no curable [1].

Referencias:

1. Canellos, Lister, et al: The Lymphomas. 1998.

2. Harris N.L., Jaffe E, et al: A revised European American Classification of Lymphoid Neoplasm: a proposal from International Study Group. Blood 1994, 84:161-92.

3. Harris N.L., The Revised European American Lymphoma Classification. Trends in Onco-Hematology. Vol. 4, N° 3, 1996.

4. Kamely, Bloomfield et al: Combination versus Sucessive single agent chemotherapy in Low grade Lymphomas. Cancer 1978; 41-43.

5. Portlock C, Rossemberg et al: Treatment of enhaced non Hogdkin's Lymphoma With favorable histology. Blood 1996,47:747.

6. Hoppe R.T., Kaplan et al: The treatment of advance stage favorable histology Non-Hodgkin lymphomas. A preliminary report of a ramdomized Trial comparing single agent Chemotherapy combination chemotherapy and Whole body irradiation. Blood 1981, 58:592.

7. Keeting, Kartarijan A, et al: Fludarabine a new agent with marked cytorreductive activity untreated CLL an NHL. Jour Onc 1991,9:44.

9. Coffier B, et al. Fludarabine in Newly Diagnosed Difusse Low Grade NHL. Proc. Am. Soc. Clin. Onc. 1996, 15:419.

10. Dimopoulous M, Kartarijan A, et al. Treatment of Walderston Macroglobulinemia with 2-CdA. Ann Int. Med. 1993, 112:195.

11. Lousie A, Gallager et al: Follow-up observation on the effect of Human Leucocyte interferon -2 in NHL. Blood, 1991,58:112.

12. Hagenback A, Corde P, et al: Manteinance of remission with Human Reombinant alpha -2 interferon in patient with folicular Lymphoma. Blood, 1992; 80 Suppl, 288.

13. Malony D et al: Final Report of phase II Trial in relapsed non Hodgkin Lymphoma. Blood 1994; 84:168 a.

14. Monoclonal Antibody Therapies for Non Hodgkin Lymphomas. Symposium at the A.S.H. San Diego, 1997.

15. Fedman et al: Autologous Bone Marrow Transplantation in 69 patients with Low Grade Non Hodgkin lymphoma. Proc. Asco 1992; 11:1040.

16. Armitage, Vose J, High Dose Therapy Followed By Autologous transplant rescue for Low grade Non Hodgkin Lymphoma. Blood 1991,77:524.

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